El diseño de proteínas tiene como objetivo crear anticuerpos personalizados para terapia, biosensores para diagnóstico o enzimas para reacciones químicas. Un equipo de investigación internacional ha desarrollado una forma de diseñar mejor proteínas nuevas de gran tamaño y producirlas en el laboratorio con las propiedades deseadas. Su enfoque implica una nueva forma de aprovechar las capacidades del software Alphafold2 basado en inteligencia artificial, por el que se otorgó el Premio Nobel de Química 2024.
Ya sea como componentes básicos, sistemas de transporte, enzimas o anticuerpos, las proteínas desempeñan funciones importantes en nuestro cuerpo. Por ello, los investigadores están intentando recrear o diseñar las llamadas proteínas de novo que no se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, estas proteínas sintéticas están diseñadas para unirse a virus específicos o transportar fármacos. Los científicos utilizan cada vez más el aprendizaje automático para diseñarlos. Recientemente, los avances en este campo fueron galardonados con el Premio Nobel de Química: el Premio Nobel de este año fue para David Baker, pionero del diseño de proteínas de novo y del software Alphafold2, Demis Hassabis y John Jumper. Este software permite predecir estructuras de proteínas en la computadora con alta precisión.
Un equipo internacional dirigido por Hendrik Dietz, profesor de nanotecnología biomolecular en la Universidad Técnica de Munich (TUM) y Sergei Ovchinnikov, profesor de biología en el MIT, ha desarrollado un método para determinar la estructura precisa de Alphafold2 utilizando un pronóstico. el llamado gradiente. Método de descenso para el diseño eficiente de proteínas. Fue publicado en la revista Ciencia.
El descenso de gradiente es un método común de optimización de modelos. En un proceso paso a paso, se puede utilizar para identificar desviaciones de la función objetivo deseada y ajustar los parámetros hasta obtener el mejor resultado. En el diseño de proteínas, el descenso de gradiente se puede utilizar para comparar la estructura de nuevas proteínas predichas por AlphaFold2 con la estructura proteica deseada. Esto permite a los científicos perfeccionar aún más su cadena de aminoácidos recién diseñada y la estructura resultante. Este último determina en gran medida la estabilidad y función de las proteínas y depende de interacciones energéticas sutiles.
Superposición virtual de bloques de construcción.
El nuevo método permite diseñar nuevas proteínas de gran tamaño mejor que nunca y adaptarlas a las propiedades deseadas, por ejemplo, uniéndose precisamente a otras proteínas. Su proceso de diseño difiere de los métodos anteriores en varios aspectos.
“Hemos diseñado este proceso para nuevas proteínas de modo que inicialmente ignoremos los límites de lo que es físicamente posible. Normalmente, en cada punto de la cadena de aminoácidos se encuentran entre 20 posibles bloques de construcción. “Sólo se supone uno, lo cual es prácticamente imposible: ” dice Christopher Frank, candidato a doctorado en la Cátedra de Nanotecnología Biomolecular y primer autor del estudio.
Esta superposición virtual no puede traducirse directamente en la proteína real producida. Pero permite optimizar la proteína de forma iterativa. “Optimizamos la secuencia de aminoácidos a lo largo de varias iteraciones hasta que la nueva proteína se acerca mucho a la estructura deseada”, dice Christopher Frank. Esta estructura refinada se utiliza luego para determinar la secuencia de aminoácidos que realmente se puede ensamblar para la proteína en el laboratorio.
Prueba crítica: ¿Cómo se mantienen las predicciones en la vida real?
La prueba definitiva para todas las proteínas recién diseñadas: ¿corresponde la estructura original a la estructura prevista y a la función prevista? Utilizando el nuevo método, el equipo prácticamente diseñó más de 100 proteínas, las produjo en el laboratorio y las probó experimentalmente. “Pudimos demostrar que las estructuras que diseñamos se parecen mucho a las estructuras que realmente se produjeron”, afirma Christopher Frank.
Utilizando su nuevo método, pudieron producir una proteína que contiene 1000 aminoácidos. “Esto nos acerca al tamaño de los anticuerpos y, al igual que con los anticuerpos, podemos integrar múltiples funciones deseadas en dichas proteínas”, explica Hendrik Dietz. “Estos podrían, por ejemplo, ser desencadenantes para el reconocimiento y la supresión de patógenos”. 0
