Los científicos han identificado un nuevo culpable en el desarrollo de la demencia: los radicales libres de regiones específicas de las células de soporte del cerebro con forma de estrella conocidas como astrocitos.
Los investigadores de Weill Cornell Medicine en Nueva York centraron su investigación en las mitocondrias, pequeñas estructuras en los astrocitos y otras células que absorben nutrientes de los alimentos y los convierten en energía química.
Las mitocondrias producen la mayor parte de la energía que el cuerpo necesita para funcionar, producen especies reactivas de oxígeno (ROS), moléculas comúnmente conocidas como radicales libres. En niveles normales, las ROS ayudan a regular las funciones celulares esenciales, pero una producción excesiva o mal sincronizada puede dañar las células.
En los astrocitos enfermos, los desencadenantes exógenos, como las moléculas inflamatorias o las proteínas beta amiloides relacionadas con el Alzheimer, provocan una sobreproducción de ROS en el momento y lugar equivocados en un sitio específico de las mitocondrias.
Cuando el equipo administró un compuesto llamado S3QEL a ratones que modelaban la demencia frontotemporal, los astrocitos se volvieron menos activos, la señalización inflamatoria disminuyó en todo el cerebro y la proteína tau, que está asociada con la demencia, disminuyó.
Sorprendentemente, estos efectos aparecieron incluso después del inicio del tratamiento, incluso después de que los síntomas de demencia ya habían comenzado.
El equipo también informó que los ratones que recibieron el tratamiento experimental en su dieta vivieron más que los ratones alimentados con croquetas estándar sin S3QEL.
El proceso es muy específico. Implica señales específicas que activan los radicales libres en una ubicación específica de las mitocondrias de la célula, que dañan un conjunto específico de proteínas.
Una nueva investigación se centra en calmar las células de apoyo cerebrales hiperactivas para que no eliminen las proteínas tóxicas de las neuronas como una nueva estrategia de tratamiento prometedora (STOCK).
Le dan el medicamento a los ratones mezclándolo con su comida especial o inyectándolo. Luego, trataron a los ratones propensos a la demencia durante varios meses. Para ver si el fármaco estaba funcionando, buscaron cambios clave.
Probaron el comportamiento de los ratones, como su movimiento y coordinación, para ver si sus síntomas mejoraban. Después de su muerte, examinaron el cerebro de los ratones bajo un microscopio en busca de signos de inflamación y proteínas dañinas.
Al mismo tiempo, realizaron un experimento en el laboratorio con células cerebrales extraídas de crías de ratón genéticamente modificadas, incluidas neuronas, astrocitos y microglía.
Criaron ratones genéticamente modificados para evitar la CIII. Luego, tomaron muestras de cultivos de astrocitos en sus cerebros.
El equipo se propuso demostrar que sus hallazgos se debían específicamente a la vía del complejo III (CIII) en los astrocitos, un proceso específico dentro de las mitocondrias donde el complejo III produce radicales libres dañinos que dañan los astrocitos cerebrales y otras células de todo el cuerpo.
Los compuestos S3QEL se diseñaron para atacar específicamente esta vía dentro de las mitocondrias para reducir la producción de radicales libres.
Se ha descubierto que los radicales libres dañinos liberados por los astrocitos activan genes que se sabe que impulsan la inflamación cerebral.
El gráfico muestra la ventaja de supervivencia que tuvieron los ratones maltratados (tauP301S (120) y tauP301S (240)) sobre los ratones que recibieron comida estándar (tauP301S). El tratamiento también mejoró la supervivencia en ratones sanos (NTG (120) y NTG (240)) en comparación con aquellos sin (NTG (0)).
Pero cuando administraron el compuesto de prueba, esa respuesta se redujo, como bajar el volumen de un estéreo.
Luego, el equipo trató a los ratones enfermos con S3QEL o un placebo y realizó una serie de pruebas durante varias semanas para ver si el tratamiento mejoraba su funcionamiento diario y sus síntomas mediante la evaluación de su movimiento, coordinación y niveles generales de actividad.
Los ratones enfermos tenían curvaturas anormales de las patas al sostener la cola, un reflejo que indica un control motor deficiente, pero el fármaco redujo esto.
Cuando los ratones fueron sacrificados humanamente, los investigadores descubrieron que los cerebros de los ratones tratados tenían menos marcadores de inflamación y microglia menos activa, las células inmunes del sistema nervioso central.
También tenían proteína tau menos tóxica, que se cree que desempeña un papel temprano en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
En las células cerebrales sanas, tau ayuda a estabilizar las estructuras internas. Pero en la demencia, se rompen y se acumulan ovillos tóxicos dentro de las neuronas, lo que eventualmente las mata.
En un grupo separado de ratones que no fueron sacrificados, los ratones tratados también vivieron entre un 17 y un 20 por ciento más que sus homólogos que recibieron el placebo.
El autor correspondiente, el Dr. Adam Orr, afirmó: “El estudio realmente ha cambiado la forma en que pensamos sobre los radicales libres y ha abierto muchas nuevas vías de investigación”.
Actualmente, la mayoría de los tratamientos para el Alzheimer se centran directamente en las proteínas características, incluidas la tau y las placas amiloides en las neuronas.
Pero los últimos hallazgos del Weill Cornell han identificado por primera vez un nuevo objetivo: los astrocitos hiperactivos.
Sugieren que el tratamiento eficaz para las enfermedades neurodegenerativas no consiste sólo en eliminar los desechos, como el exceso de tau, de las neuronas, sino en calmar la inflamación que permite que el daño progrese.
Aunque se necesitarán años para desarrollar y probar un fármaco para uso humano, este trabajo apunta a un futuro en el que la demencia podrá tratarse con un fármaco bien tolerado y dirigido que ralentice el curso destructivo de la enfermedad.
Los resultados de sus pruebas han sido publicados en la revista La naturaleza es metabólica..
Se estima que siete millones de estadounidenses viven con demencia. Alrededor de 6,7 millones de estos casos son específicamente demencia de Alzheimer.
