Cuando las personas imaginan el ADN, a menudo imaginan un conjunto de genes que dan forma a nuestras características físicas, influyen en el comportamiento y ayudan a mantener nuestras células y órganos en funcionamiento.
Pero los genes constituyen sólo una pequeña parte de nuestro código genético. Sólo el 2% del ADN contiene nuestros aproximadamente 20.000 genes. El 98% restante ha sido etiquetado durante mucho tiempo como genoma no codificante, o el llamado ADN “basura”. Esta parte más grande contiene una serie de interruptores de control que determinan cuándo se activa el gen y con qué fuerza funciona.
Astrocitos e interruptores de ADN ocultos en el cerebro
Investigadores de la UNSW Sydney han identificado los interruptores de ADN que ayudan a controlar los astrocitos. Los astrocitos son células cerebrales que sostienen a las neuronas y se sabe que están involucradas en la enfermedad de Alzheimer.
En un estudio publicado el 18 de diciembre, el Dr. La naturaleza es neurociencia.Un equipo de la Facultad de Biotecnología y Ciencias Biomoleculares de la UNSW informa que probaron casi 1000 interruptores potenciales en astrocitos humanos cultivados en laboratorio. Estos interruptores son cadenas de ADN llamadas potenciadores. Los potenciadores pueden ubicarse lejos de los genes a los que afectan, a veces separados por varios miles de letras de ADN, lo que dificulta su investigación.
Se están probando alrededor de 1000 potenciadores a la vez.
Para abordar ese problema, los investigadores combinaron CRISPRI con secuenciación de ARN unicelular. CRISPRi es un método que puede eliminar pequeñas secciones de ADN sin cortarlas. La secuenciación de ARN unicelular mide la actividad genética en células individuales. Juntas, las herramientas permitieron al equipo probar los efectos de casi 1.000 potenciadores en un experimento a gran escala.
“Utilizamos CRISPRi para desactivar potenciadores potenciales en los astrocitos y ver si eso cambiaba la expresión genética”, dijo la autora principal, la Dra. Nicole Green.
“Y si así fuera, sabíamos que habíamos encontrado un potenciador funcional y entonces podríamos determinar qué gen (o genes) regulaba. Este fue el caso de unos 150 potenciadores potenciales que probamos. Y sorprendentemente, una gran fracción de estos genes regulados por potenciadores funcionales estaban implicados en la enfermedad de Alzheimer”.
Reducir la lista a unos 150 cambios confirmados de 1.000 candidatos redujo en gran medida el campo de búsqueda en el genoma no codificante de pistas genéticas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer.
“Estos resultados sugieren que se necesitan estudios similares en otras células cerebrales para resaltar los potenciadores funcionales de la gran región del ADN no codificante”
Por qué el ADN “intermedio” es importante para muchas enfermedades
La profesora Irina Voenigu, que supervisó la investigación, dijo que los hallazgos proporcionan una referencia útil para interpretar otros estudios genéticos. Los hallazgos del equipo crean un catálogo de regiones del ADN que pueden ayudar a interpretar los hallazgos del estudio en busca de cambios genéticos asociados a enfermedades.
“Cuando los investigadores buscan cambios genéticos que expliquen enfermedades como la hipertensión, la diabetes y los trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, a menudo terminamos no tanto con cambios en los genes, sino con cambios en ellos”, dice.
Su equipo probó el estiramiento directamente en el “medio” de los astrocitos humanos y demostró qué potenciadores regulan realmente genes cerebrales clave.
“Aún no estamos hablando de terapias. Pero no se pueden desarrollar a menos que primero se entienda el diagrama de cableado. Eso es lo que esto nos da: una visión profunda del circuito de regulación genética de los astrocitos”.
De los cambios genéticos a los modelos de predicción de IA
Fue necesario un esfuerzo minucioso para realizar casi mil pruebas de amplificación en el laboratorio. Los investigadores dicen que esta es la primera vez que se ejecuta una pantalla potenciadora CRISPRi de este tamaño en células cerebrales. Ahora que el trabajo preliminar está hecho, el conjunto de datos también se puede utilizar para entrenar modelos informáticos para predecir qué potenciadores sospechosos son interruptores genéticos reales, lo que podría ahorrar años de trabajo de laboratorio.
“Este conjunto de datos puede ayudar a los biólogos computacionales a probar qué tan bien son sus modelos de predicción para predecir la función potenciadora”, dijo el profesor Voenigue.
Añadió que el equipo DeepMind de Google ya está utilizando el conjunto de datos para comparar su último modelo de aprendizaje profundo llamado AlphaGenome.
Herramientas potenciales para la terapia génica y la medicina de precisión
Debido a que muchos potenciadores están activos sólo en tipos de células específicos, apuntar a ellos puede ofrecer una manera de ajustar la expresión genética en los astrocitos sin alterar las neuronas u otras células cerebrales.
“Aunque todavía no está cerca de ser utilizado en la clínica, y queda mucho trabajo por hacer antes de que estos hallazgos puedan conducir a un tratamiento, existe un precedente claro”, afirmó el profesor Voenigue.
“El primer fármaco de edición genética aprobado para un trastorno sanguíneo (la anemia falciforme) se dirige a un potenciador específico de un tipo de célula”.
El Dr. Green dice que la investigación sobre mejoras podría convertirse en una parte importante de la medicina de precisión.
“Eso es algo que queremos analizar más profundamente: encontrar qué potenciadores podemos usar para activar o desactivar genes en tipos individuales de células cerebrales y de manera muy controlada”, dice.
