Investigadores de Helmholtz Munich, la Universidad Ludwig Maximilians de Munich (LMU) y varias instituciones asociadas han desarrollado un sistema de inteligencia artificial (IA) capaz de mapear cambios relacionados con enfermedades en todo el cuerpo de un ratón con detalle a nivel celular. Utilizando la nueva plataforma conocida como MouseMapper, el equipo descubrió una inflamación generalizada y un daño nervioso previamente desconocido asociado con la obesidad.
El estudio también identificó patrones moleculares similares en el tejido humano, lo que sugiere que aspectos importantes del daño nervioso relacionado con la obesidad pueden ocurrir tanto en ratones como en humanos. Los resultados fueron publicados en la revista. la naturaleza.
Se sabe que la obesidad afecta mucho más que el peso corporal y el metabolismo. Puede alterar la actividad inmune, alterar la estructura nerviosa y remodelar los tejidos en todo el cuerpo, aumentando el riesgo de enfermedades como diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, neuropatía y cáncer. A pesar de estas amplias implicaciones, los científicos carecen de herramientas capaces de estudiar con gran detalle los cambios relacionados con las enfermedades en todo el cuerpo intacto.
Para abordar ese desafío, un equipo de investigación dirigido por el Prof. Ali Erturk, director del Instituto Helmholtz de Inteligencia Biológica (IBIO) en Munich y profesor de la LMU, desarrolló MouseMapper. AI Framework Foundation utiliza algoritmos de aprendizaje profundo basados en modelos para analizar conjuntos de datos masivos de imágenes de cuerpo entero.
El sistema puede identificar y segmentar automáticamente 31 órganos y tipos de tejidos, y mapear células nerviosas e inmunes en todo el cuerpo. Esto permite a los investigadores examinar cómo las enfermedades afectan a múltiples sistemas de órganos al mismo tiempo en ratones intactos.
“Mousemapper se basa en un modelo básico, lo que significa que generaliza mucho más que los datos con los que se entrenó originalmente”, dijo Ying Chen, coprimer autor del estudio.
Ratones transparentes e imágenes de cuerpo entero
Para mapear el cuerpo, los investigadores primero marcaron los nervios y las células inmunes de los ratones usando marcadores fluorescentes que brillan bajo un microscopio. Luego utilizaron un método de limpieza de tejidos para hacer que los ratones fueran transparentes y al mismo tiempo conservar las señales fluorescentes, lo que permitió a los científicos observar profundamente el cuerpo sin separar los tejidos.
A continuación, el equipo utilizó microscopía avanzada de lámina de luz para capturar imágenes tridimensionales detalladas de todo el ratón. El proceso generó conjuntos de datos masivos que contienen millones de estructuras celulares de órganos y tejidos de todo el cuerpo.
Luego, MouseMapper analiza automáticamente las imágenes, identificando regiones anatómicas, redes neuronales y grupos de células inmunes en todo el animal.
Con este método, los investigadores pueden identificar exactamente dónde se ha producido la inflamación y el daño tisular, como el tejido adiposo, los músculos, el hígado y los nervios periféricos. A diferencia de los métodos anteriores, no se pidió a los científicos que eligieran de antemano regiones específicas para estudiarlas.
La obesidad se asocia con daño al nervio facial
Para explorar cómo la obesidad cambia el cuerpo, los investigadores alimentaron a ratones con una dieta rica en grasas que produjo obesidad y problemas metabólicos similares a los observados en los humanos.
Utilizando MouseMapper, el equipo encontró cambios generalizados en la organización de las células inmunitarias y la estructura neuronal en todo el cuerpo. Uno de los descubrimientos más sorprendentes es el nervio trigémino, un nervio importante de la cara responsable de la sensación facial y de determinadas funciones motoras.
En ratones obesos, estos nervios sensoriales muestran una mayor reducción en las ramificaciones y terminaciones nerviosas, lo que sugiere una función nerviosa alterada. Los experimentos de comportamiento respaldaron esa conclusión y demostraron que los ratones obesos respondían menos a los estímulos sensoriales que los ratones delgados.
Luego, los investigadores se centraron en el ganglio del trigémino, que contiene los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales faciales. Mediante análisis de proteómica espacial, identificaron cambios moleculares asociados con la inflamación y la remodelación nerviosa.
Es importante destacar que también se encontró la misma firma molecular en el tejido del trigémino de sujetos obesos. Esto sugiere que los cambios relacionados con los nervios observados en ratones también pueden ocurrir en humanos.
“Revelamos cambios estructurales y moleculares previamente desconocidos en el ganglio trigémino y sus ramas faciales, y la misma firma molecular se conservaba en el tejido humano. Tales descubrimientos no podrían haber surgido del estudio de un solo órgano a la vez”, dijo la Dra. Doris Kaltenecker, investigadora del Instituto de Diabetes y Cáncer y primera autora del estudio de Munschich.
Una nueva herramienta para estudiar enfermedades complejas
Los investigadores creen que MouseMapper podría convertirse en una herramienta importante para estudiar enfermedades que afectan simultáneamente a múltiples sistemas de órganos, como la diabetes, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y los trastornos autoinmunes.
A diferencia de enfoques anteriores que se centraban en tejidos u órganos individuales, MouseMapper proporciona un sistema integrado de análisis de todo el cuerpo que puede identificar puntos críticos de enfermedades en todo el organismo.
El equipo ha puesto a disposición del público en línea conjuntos de datos de todo el cuerpo para que investigadores de todo el mundo puedan explorar los cambios relacionados con la obesidad en órganos y tejidos.
“Nuestro objetivo es crear un marco integral para comprender cómo las enfermedades afectan al cuerpo como un sistema interconectado”, afirmó Ali Erturk. “Nuestra visión a largo plazo es crear gemelos digitales verdaderamente realistas de ratones en salud y enfermedad: atlas a nivel celular que podamos interrogar, perturbar y detectar computacionalmente in silico. Esto nos permitirá identificar cambios tempranos que causan enfermedades, diseñar intervenciones para prevenirlas y acelerar el descubrimiento de los números que necesitamos para realizar pruebas físicas para nuevos tratamientos”.
El trabajo fue apoyado por el Consejo Europeo de Investigación (subvención consolidada Calvaria a A. Erturk; subvención 949017 a M. Rohm), la Fundación Alemana de Investigación (DFG) en el marco de la Estrategia de Excelencia de Alemania dentro del Clúster de Neurología de Sistemas de Munich (SyNergy, ID 39085719, SyNergy, ID 39085719). 1052 (A9) y TR 296 (P03), Centro de Investigación Colaborativa CRC 1744, Ministerio Federal Alemán de Educación e Investigación (colaboración NATON, 01KX2121 y VIHacToGC), Fundación para la Investigación de la Demencia Vascular, Beca para el Proyecto Nomis Heart Atlas (Proyecto Nomis Heart Atlas) Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Edith-Haberland-Wagner Stiftung, Fundación Helmut Horten, EFSD y Programa Novo Nordisk A/S para la investigación de la diabetes en Europa (a D. Kaltenecker) y el Consejo de Becas de China (a Y. Chen).
