Los medicamentos opioides brindan a las personas alivio del dolor debilitante, pero estos medicamentos conllevan riesgos: riesgo de adicción, dolorosos síntomas de abstinencia y la posibilidad de una sobredosis fatal. En un estudio Ciencia central de ACS, los investigadores han identificado estrategias para diseñar opioides más seguros. Demostraron que un opioide experimental, que se une a un sitio no convencional en el receptor, suprime el dolor en modelos animales con menos efectos secundarios, especialmente aquellos asociados con sobredosis fatales.
Los medicamentos opioides aprovechan el sistema natural del cuerpo para aliviar el dolor al activar los receptores opioides que alivian el dolor en las células nerviosas del cerebro. Aunque los medicamentos están destinados a ayudar a las personas, a veces causan daño. Las personas que toman opioides pueden volverse físicamente dependientes de ellos, y dejar de consumirlos repentinamente puede provocar síntomas de abstinencia, como dolores musculares, náuseas y vómitos. Además, los opioides hacen que la respiración sea lenta y superficial, un efecto secundario que puede ser mortal.
Los esfuerzos para diseñar opioides más seguros se han centrado en gran medida en identificar moléculas que se unen al mismo sitio del receptor, llamado sitio activo, donde se unen las señales de alivio del dolor del propio cuerpo. En un estudio anterior, los investigadores encontraron una molécula llamada guano C6, que puede activar el receptor de opioides cuando se une fuera del sitio activo. La guanosina C6 interactúa con un sitio dentro del receptor de opioides que normalmente responde a los iones de sodio. A pesar de sus efectos prometedores, el guano C6 tiene un inconveniente importante: no puede atravesar la barrera hematoencefálica que protege el órgano. Entonces, un equipo dirigido por Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang y Ruth Huttenhain se propuso mejorar este descubrimiento identificando una molécula similar con la capacidad de viajar desde el torrente sanguíneo hasta los receptores de opioides en el cerebro.
Para encontrar una alternativa que también se una al receptor de opioides, los investigadores sintetizaron y probaron 10 compuestos con una química que podría cruzar la barrera hematoencefálica. Durante sus pruebas iniciales en células, identificaron el candidato más prometedor, un derivado del fentanilo, llamado RO76. Al mantener las moléculas muy cerca del receptor activado, el equipo demostró que RO76 produce una señal dentro de las células que difiere de la provocada por los opioides clásicos, como la morfina.
Luego probaron la eficacia del compuesto en ratones. En estos experimentos, RO76 pareció suprimir el dolor con tanta eficacia como la morfina. Pero cuando compararon los efectos de los opioides en la frecuencia respiratoria de los animales, descubrieron que el RO76 provocaba una frecuencia respiratoria mucho más baja, lo que sugiere que puede no ser tan letal como la morfina. De manera similar, cuando administraron a ratones un fármaco bloqueador de opioides, los ratones que recibían RO76 de forma crónica experimentaron menos síntomas de abstinencia que los que recibían morfina. Es más, el equipo descubrió que, cuando se administraba por vía oral, el nuevo derivado de fentanilo tenía efectos supresores del dolor similares, aunque ligeramente menores, que los animales inyectados por vía subcutánea. Los investigadores dicen que estos resultados sugieren que RO76 tiene potencial para desarrollarse como un fármaco oral para humanos.
Los autores agradecen la financiación de los Institutos Nacionales de Salud y las becas posdoctorales de Investigación Farmacéutica y Fabricantes de Estados Unidos. Dos de los autores también reconocen intereses financieros con empresas biofarmacéuticas.
