De los millones de compuestos químicos producidos por las plantas, algunos son la clave para tratar enfermedades y dolencias humanas. Pero recrear estas moléculas complejas y naturales en el laboratorio a menudo requiere un proceso de prueba y error tedioso y que requiere mucho tiempo.
Ahora, los químicos de Scripps Research han demostrado cómo las nuevas herramientas computacionales pueden ayudarlos a producir compuestos naturales complejos de manera más rápida y eficiente. Utilizaron su propio enfoque, descrito en la naturaleza El 23 de diciembre de 2024, para la síntesis de 25 picrotoxanos diferentes, compuestos que se encuentran originalmente en las plantas y tienen la capacidad de alterar vías en el cerebro.
“Aprovechar estos tipos de compuestos vegetales complejos para el beneficio del diseño de fármacos ha sido un desafío increíble”, dice el autor principal Ryan Shenway, Ph.D., profesor de investigación de Scripps. “Ahora, la capacidad de combinar predicciones virtuales con experimentos del mundo real marca un punto de inflexión en la forma en que diseñamos y construimos moléculas”.
Se sabe que los picrotoxanos, que se encuentran en las semillas de ciertos arbustos asiáticos e indios, afectan el sistema nervioso de los mamíferos. Se unen a los mismos receptores cerebrales a los que se dirige el medicamento para la ansiedad y el sueño Valium. En algunas culturas se han utilizado como pesticidas o para matar peces. Debido a que estos compuestos pueden ingerirse por vía oral y afectar la función cerebral, investigadores como Shenvi están interesados en saber si pueden tener potencial terapéutico. Sin embargo, los científicos sólo han podido producir unos pocos picrotoxanos en el laboratorio, lo que dificulta su manipulación y estudio.
“Como muchos otros metabolitos vegetales, los átomos de los picrotoxanos están dispuestos en un patrón complejo que hace que su comportamiento sea difícil de predecir”, dice Shenvi. “No podíamos asumir que una reacción que funcionó para sintetizar un picrotoxano funcionaría para otro, incluso si pareciera casi idéntica”.
Shenvi y Chunyu Li, un estudiante de posgrado en Scripps Research, estaban luchando por sintetizar picrotoxanos y recurrieron a modelos informáticos avanzados para predecir nuevas formas de producir picrotoxanos a partir de componentes químicos básicos. Fueron los primeros en generar una biblioteca virtual de posibles compuestos intermedios que podrían formarse durante la síntesis de picrotoxanos. Luego, utilizaron un modelo conocido como teoría funcional de la densidad (DFT) para analizar el comportamiento de estos intermedios, marcando tanto los compuestos exitosos como los que conducen rápidamente a compuestos neuroactivos.
Cuando el grupo probó cinco vías de síntesis de picrotoxano sugeridas por el modelo (tres de las cuales se predijo que tendrían éxito y dos que fracasarían), las cinco fueron correctas.
“La DFT se utiliza generalmente post-hoc, para describir datos experimentales y reacciones químicas, por lo que era escéptico de que funcionara de esta manera predictiva”, dice Shenvi. “Y me sorprendió cuando le fue tan bien”.
Sin embargo, el uso de DFT para todos los intermediarios posibles todavía requiere relativamente tiempo. Shenwei y Li querían ampliar su enfoque y hacerlo aún más rápido para producir más picrotoxanos. Utilizaron tecnología de reconocimiento de patrones similar a muchos programas modernos de inteligencia artificial (IA) para encontrar patrones en los resultados de DFT. Pudieron crear un nuevo modelo estadístico que predijo el éxito de la respuesta en una fracción del tiempo. Utilizando este modelo, identificaron técnicas de síntesis de 25 picrotoxanos y demostraron que funcionaban en el laboratorio.
“Este enfoque no sólo nos permitió producir picrotoxanos”, dice Lee, sino que allana el camino para que los químicos resuelvan otros problemas de síntesis difíciles.
Shenvi dice que el laboratorio ya está aplicando el método a otros problemas. También planean seguir probando los 25 picrotoxanos que ahora pueden producir para ver cómo afectan a los organismos mamíferos.
Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud (GM122606) y una beca de posgrado dotada por Dale Boger de la Escuela de Graduados en Ciencias Químicas y Biológicas de Skaggs.
