Los científicos de Cambridge han cultivado “minitripas” en el laboratorio para ayudar a comprender la enfermedad de Crohn, demostrando que los “interruptores” que alteran el ADN en las células intestinales desempeñan un papel en la enfermedad y en cómo se manifiesta en los pacientes.
Los investigadores dicen que esta pequeña hazaña podría usarse en el futuro para identificar el mejor tratamiento para un paciente individual, permitiendo un tratamiento más preciso y personalizado.
La enfermedad de Crohn es una forma de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Es una afección crónica que implica inflamación del sistema digestivo y que afecta a una de cada 350 personas en el Reino Unido, y una de cada cuatro se presenta antes de los 18 años. Incluso en su forma más leve, puede causar síntomas que tienen un impacto importante. en la calidad de vida, incluyendo dolor gastrointestinal, diarrea, pérdida de peso y fatiga, pero puede resultar en cirugía extensa, hospitalizaciones, exposición a drogas tóxicas y un impacto importante en los pacientes y sus familias.
Aunque existe cierta evidencia de que una persona tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad si un familiar de primer grado tiene la enfermedad de Crohn, ha habido un éxito limitado en la identificación de factores de riesgo genéticos. Como resultado, se estima que sólo el 10% de la herencia se debe a variaciones en nuestro ADN.
Matthias Seelbauer, profesor de gastroenterología pediátrica de la Universidad de Cambridge y de la Fundación NHS de los Hospitales Universitarios de Cambridge (CUH), afirmó: “El número de casos de enfermedad de Crohn y EII está aumentando dramáticamente en todo el mundo. Especialmente en niños pequeños, pero a pesar de décadas de investigación “Nadie sabe por qué esta enfermedad es tan difícil de modelar, tenemos que basarnos principalmente en estudios con ratones, pero estas personas pueden informarnos sobre esta enfermedad”.
En una investigación publicada hoy Intestino, el profesor Zellbauer y sus colegas utilizaron células inflamatorias del intestino donadas por 160 pacientes, principalmente pacientes y adolescentes, de más de 300 miniintestinos (conocidos como organoides) en el CUH, para ayudar a comprender mejor su condición en el laboratorio. Las muestras fueron donadas por pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como por pacientes no afectados por EII.
“Los organoides que hemos creado proceden principalmente de niños y adolescentes”, afirma el profesor Zellbauer. “Básicamente, nos dieron pedazos de sus intestinos para ayudarnos con nuestra investigación. La enfermedad de Crohn puede ser una enfermedad grave que se puede tratar a cualquier edad, pero sin la valentía y el apoyo de nuestros voluntarios, no podríamos sobrevivir”. Tales descubrimientos no se harán de esta manera.”
Los organoides son cultivos de células en 3D que imitan funciones clave de un órgano en particular, en este caso el epitelio, el revestimiento del intestino. Los investigadores los cultivaron a partir de células especializadas, llamadas células madre, extraídas del intestino. Las células madre viven para siempre en el intestino y se dividen constantemente para regenerar el epitelio intestinal.
Utilizando estos organoides, demostraron que los epitelios de los intestinos de los pacientes con enfermedad de Crohn tenían diferentes patrones “epigenéticos” en su ADN en comparación con los pacientes de control sanos. La epigenética es donde nuestro ADN se modifica mediante “interruptores” adjuntos a nuestro ADN que activan y desactivan genes (o aumentan o disminuyen su actividad) dentro del propio ADN, mantienen, pero cambian la forma en que funciona la célula.
El profesor Zellbauer, investigador del Instituto de Células Madre de la Universidad de Cambridge, dijo: “Lo que vimos fue que no sólo los cambios epigenéticos eran diferentes en la enfermedad de Crohn, sino que también había una correlación entre estos cambios y la gravedad de la enfermedad. El curso de la enfermedad del paciente es diferente y estos cambios ayudan a explicar por qué: no todos los organoides tienen los mismos cambios epigenéticos”.
Los investigadores dicen que los organoides podrían usarse para desarrollar y probar nuevos tratamientos, para ver qué tan efectivos son en el revestimiento intestinal de la enfermedad de Crohn. También abre la posibilidad de adaptar el tratamiento a pacientes individuales.
El coautor, el Dr. Robert Heuschel, gastroenterólogo pediátrico consultor de CUH y jefe del servicio de EII pediátrica, dijo: “Por el momento, no tenemos forma de saber qué tratamiento funcionará mejor para un paciente. Nuestro aprox. Es un problema importante en la mitad de los pacientes y con el tiempo.
“En el futuro, se podría imaginar tomar células de un paciente en particular, cultivarlas en sus organoides, probar diferentes medicamentos en los organoides y decir: ‘Está bien, este es el medicamento que funcionaría para esa persona. Es'”.
La investigación destacó una vía específica involucrada en la enfermedad de Crohn, conocida como complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)-I. Esta vía permite que las células inmunitarias reconozcan antígenos, es decir, una toxina u otra sustancia extraña que desencadena una respuesta inmunitaria en el cuerpo y que puede incluir moléculas en nuestros alimentos o en nuestra microbiota intestinal. El equipo demostró que los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una mayor actividad de MHC-I en las células que forman el revestimiento interno del intestino, lo que puede provocar inflamación en partes específicas del intestino.
“Esta es la primera vez que alguien ha podido demostrar que los cambios epigenéticos estables pueden explicar lo que funciona mal en el epitelio intestinal de los pacientes con enfermedad de Crohn”, afirmó el profesor Zellbauer.
Se descubrió que los cambios epigenéticos eran muy estables, lo que puede explicar por qué incluso después del tratamiento, cuando el paciente parece estar mejorando, la inflamación puede regresar meses después: los medicamentos tratan los síntomas, no la causa raíz.
Los cambios epigenéticos se programan en nuestras células muy temprano durante el desarrollo del bebé en el útero. Están influenciados por factores ambientales, que pueden incluir infección o exposición a antibióticos, o incluso no estar expuestos a infecciones, la llamada “hipótesis de la higiene”, que dice que adaptamos nuestro sistema inmunológico para no estar expuestos a suficientes microbios para desarrollarse adecuadamente. . Según los investigadores, esto puede ofrecer una posible explicación de cómo se producen los cambios epigenéticos que conducen a la enfermedad de Crohn.
La investigación fue apoyada en gran medida por el Consejo de Investigación Médica. También contó con el apoyo de una colaboración con el Milner Therapeutics Institute de la Universidad de Cambridge.
Cambridge Enterprise está trabajando con el profesor Zilbauer y su equipo y recientemente ha presentado una patente para la tecnología. Están buscando socios comerciales para ayudar a desarrollar esta oportunidad.
