La química orgánica se basa en reglas establecidas desde hace mucho tiempo que describen cómo se conectan los átomos, cómo se forman los enlaces químicos y cómo toman forma las moléculas. Estos principios guían la forma en que los científicos entienden las reacciones y predicen el comportamiento molecular. Si bien muchas de estas reglas se consideran verdades fijas, los investigadores de la UCLA muestran que la química tiene más flexibilidad de lo que se creía.
En 2024, un equipo de investigación dirigido por el químico de UCLA Neil Garg anuló la regla de Bredt, un principio que se había mantenido durante más de un siglo. La regla establece que las moléculas no pueden formar dobles enlaces carbono-carbono en la posición de “cabeza de puente” (la conexión de anillo de una molécula cíclica con puente). Aprovechando ese progreso, el equipo de Garg ha desarrollado métodos para crear estructuras aún más extrañas: moléculas en forma de jaula conocidas como cubinas y cuadriciciclinas que contienen dobles enlaces muy inusuales.
Cuando el doble enlace se niega a permanecer plano
En la mayoría de las moléculas, los átomos conectados por un doble enlace se encuentran en una disposición plana. El equipo de Garg descubrió que esta geometría conocida no se aplica a la cubina y la cuadricilina. Sus hallazgos, publicados La naturaleza es química.Demuestre que estas moléculas fuerzan el doble enlace a adoptar una forma tridimensional distorsionada. Esto amplía la gama de estructuras moleculares que los químicos pueden visualizar y podría desempeñar un papel importante en el futuro desarrollo de fármacos.
“Hace décadas, los químicos tenían un fuerte apoyo en que deberíamos ser capaces de producir tales moléculas de alqueno, pero debido a que todavía estamos tan acostumbrados a pensar en las reglas de los libros de texto de química orgánica para la estructura, el enlace y la reactividad, se han evitado moléculas como la cubina y la cuadriciciclina”, dijo el autor correspondiente Garg, distinguido troubloquímica y troubloquímica de la bioquímica. en la UCLA. “Pero parece que casi todas estas reglas deberían tratarse más como directrices”.
Repensar los enlaces químicos
Las moléculas orgánicas generalmente tienen tres tipos de enlaces: simples, dobles y triples. Los dobles enlaces carbono-carbono se llaman alcanos y tienen un orden de enlace de 2, lo que refleja cuántos pares de electrones se comparten entre los átomos enlazados. En los alcanos típicos, los carbonos adoptan una geometría plana trigonal, formando una estructura plana alrededor de los dobles enlaces.
Las moléculas estudiadas por el equipo de Garg, en estrecha colaboración con el químico computacional de la UCLA Ken Houck, se comportaron de manera diferente. Debido a su forma compacta y tensa, los dobles enlaces de la cubina y la cuadricilina tienen un orden de enlace cercano a 2 a 1,5. Este vínculo inusual surge directamente de su geometría tridimensional.
“El laboratorio de Neil ha descubierto cómo producir estas moléculas increíblemente desordenadas, y los bioquímicos están entusiasmados de ver qué se puede hacer con estas estructuras únicas”, dijo Houck.
Por qué las moléculas 3D son importantes para la medicina
El descubrimiento llega en un momento en que los científicos buscan activamente nuevos tipos de moléculas tridimensionales para mejorar el diseño de fármacos. Muchos fármacos modernos dependen de formas complejas que interactúan con mayor precisión con objetivos biológicos.
“La fabricación de cubina y cuatriciclina probablemente se consideraba un nicho en el siglo XX”, dijo Garg. “Pero hoy en día estamos empezando a agotar las posibilidades de estructuras regulares y más planas y existe una mayor necesidad de crear moléculas tridimensionales rígidas e inusuales”.
¿Cómo se forman las moléculas?
Para producir cubina y cuatriciclina, los investigadores primero sintetizaron compuestos precursores estables. Estos precursores contienen grupos sil, que son grupos de átomos con un átomo de silicio en el centro y grupos salientes cercanos. Cuando los precursores se tratan con sales de fluoruro, se forma cubano o cuadriciclina dentro del recipiente de reacción.
Debido a que estas moléculas son altamente reactivas, son capturadas inmediatamente por otros reactivos. Este proceso produce productos químicos complejos e inusuales que de otro modo serían muy difíciles de producir utilizando métodos tradicionales.
Hiperpiramidalizado y muy inestable.
Según los investigadores, las reacciones avanzan más rápido porque los carbonos alquenos del cubeno y la cuadriciciclina están muy piramidales en lugar de planos. Para describir esta distorsión extrema, el equipo acuñó el término “hiperpiramidalizado”. Los estudios computacionales han demostrado que los enlaces en estas moléculas son inusualmente débiles.
Cubin y cuadriciclina están muy estresados e inestables, lo que significa que aún no pueden aislarse ni observarse directamente. Sin embargo, una combinación de evidencia experimental y modelos computacionales respalda su breve existencia durante las reacciones.
“Las órdenes de bonos que no son uno, dos o tres son bastante diferentes de la forma en que pensamos y enseñamos ahora”, dijo Garg. “El tiempo dirá cuán importante es, pero es esencial que los científicos cuestionen las reglas. Si no limitamos nuestro conocimiento o nuestra imaginación, no podremos desarrollar cosas nuevas”.
Implicaciones para el futuro descubrimiento de fármacos
El equipo de Garg cree que estos hallazgos podrían ayudar a los investigadores farmacéuticos a diseñar la próxima generación de fármacos. En comparación con los fármacos desarrollados hace décadas, muchos nuevos candidatos presentan formas tridimensionales más complejas. Este cambio refleja un cambio más amplio en la forma en que los científicos piensan sobre cómo podrían ser los medicamentos eficaces.
Los investigadores ven una creciente necesidad práctica de desarrollar nuevos componentes moleculares que puedan respaldar esfuerzos de descubrimiento de fármacos cada vez más sofisticados.
Formar a la próxima generación de químicos
La investigación también destaca el enfoque creativo que hizo tan popular el curso de química orgánica de Garg en UCLA. Muchos estudiantes formados en su laboratorio han tenido carreras exitosas tanto en el mundo académico como en la industria.
“En mi laboratorio, tres cosas son las más importantes. Una es impulsar los fundamentos de lo que sabemos. La segunda es hacer química que pueda ser útil para otros y tener valor práctico para la sociedad”, dijo. “Y el tercero es capacitar a esas personas brillantes que vienen a UCLA para recibir una educación de clase mundial y luego van al mundo académico, donde descubren cosas nuevas y enseñan a otros, o a la industria, donde fabrican medicinas o hacen otras grandes cosas para beneficiar a nuestro mundo”.
Autores y financiadores del estudio
Los autores del estudio incluyen académicos postdoctorales de UCLA y estudiantes graduados del laboratorio de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza y Dominic Witkowski, y el químico computacional y colaborador de Garg desde hace mucho tiempo, Ken Houck, un distinguido profesor de investigación en ULA.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud.
