Los científicos han descubierto una nueva forma de predecir cómo las proteínas cambian de forma cuando funcionan, lo cual es importante para comprender cómo funcionan en los sistemas vivos. Recientemente, la tecnología de inteligencia artificial (IA) ha hecho posible predecir cómo se ven las proteínas en su estado de reposo, pero aún es difícil descubrir cómo se mueven debido al entrenamiento de las redes neuronales. Por lo tanto, no hay suficientes datos directos de experimentos con proteínas. movimientos.
En un nuevo estudio publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias El 20 de agosto, Peter Wollins de la Universidad Rice y sus colegas en China combinaron información sobre paisajes energéticos proteicos con técnicas de aprendizaje profundo para predecir estos movimientos.
Su método mejora AlphaFold2 (AF2), una herramienta que predice estructuras de proteínas estáticas, enseñándole a centrarse en la “frustración energética”. Las proteínas han evolucionado para minimizar los conflictos energéticos entre sus partes, de modo que puedan ser forzadas a adoptar sus conformaciones estáticas. Cuando los conflictos persisten, se necesita frustración.
“A partir de una estructura de estado fundamental estático predicha, el nuevo método genera estructuras y vías alternativas para los movimientos de las proteínas al encontrar primero y luego caracterizar gradualmente la frustración energética en múltiples secuencias de alineación de secuencias de entrada que codifican el desarrollo evolutivo de las proteínas”, dijo Wollins, DR Bullard-Welch Foundation Profesor de Ciencias y coautor del estudio.
Los investigadores probaron su método con la proteína adenilato quinasa y descubrieron que su movimiento previsto coincidía con los datos experimentales. También predijeron con éxito los movimientos funcionales de otras proteínas que cambian significativamente su conformación.
“La predicción de las estructuras tridimensionales y los movimientos de las proteínas es esencial para comprender sus funciones y diseñar nuevos fármacos”, dijo Wollins.
El estudio también examinó cómo funciona AF2 y muestra que combinar el conocimiento físico del panorama energético con la IA no solo ayuda a predecir cómo se mueven las proteínas, sino que también explica por qué la IA sobrepredice la integridad estructural, lo que lleva a estructuras muy estables.
La teoría del paisaje energético, con la que Volins y sus colegas han trabajado durante décadas, es una parte clave de este enfoque, pero los códigos de IA recientes solo pueden predecir las estructuras y conformaciones de proteínas más estables y fueron entrenados para ignorar lo que las proteínas podrían tomar cuando funcionan. . .
La teoría del paisaje energético sugiere que la evolución ha esculpido el paisaje energético de las proteínas donde pueden plegarse en su estructura óptima, una desviación de un paisaje perfectamente canalizado que de otro modo guiaría el plegamiento, lo que se llama disociación local, es esencial para el movimiento activo de las proteínas. proteína.
Al identificar estas regiones frustradas, los investigadores enseñaron a la IA a ignorarlas al guiar sus predicciones, permitiendo así que el código prediga con precisión estructuras proteicas alternativas y movimientos funcionales.
Utilizando una herramienta de análisis de frustración desarrollada dentro del marco del panorama energético, los investigadores identificaron regiones frustradas y, por lo tanto, flexibles en la proteína.
Luego, al correlacionar la información evolutiva con la secuencia de la familia de proteínas asociada utilizada por Alphafold y de acuerdo con la puntuación de frustración, los investigadores enseñaron a la IA a reconocer estas regiones frustradas, haciendo predicciones precisas de estructuras y vías alternativas entre ellas, Volins. dicho.
“Esta investigación subraya la importancia de no olvidar ni abandonar los enfoques basados en la física en la era post-alfa, donde se enfatiza el aprendizaje agnóstico sin aportes teóricos de datos experimentales”, dijo Wollins. “La integración de la IA con conocimientos biofísicos tendrá un impacto significativo en futuras aplicaciones prácticas, incluido el diseño de fármacos, la ingeniería enzimática y la comprensión de los mecanismos de las enfermedades”.
Otros autores incluyen a Xingyue Guana, Wei Wanga y Wenfei Lia del Departamento de Física de la Universidad de Nanjing. Qian-Yuan Tang del Departamento de Física de la Universidad Bautista de Hong Kong; Weitong Ren del Laboratorio Clave de Biofísica de Wenzhou de la Academia de Ciencias de la Universidad de China; y Mingchen Chen en el Laboratorio Changping de Beijing.
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Instituto Wenzhou, Universidad de la Academia de Ciencias de China; Consejo de Subvenciones de Investigación de Hong Kong; y el Centro de Física Biológica Teórica de Rice, financiado por la Fundación Nacional de Ciencias de EE. UU.
