Los químicos sintetizaron una molécula natural altamente compleja mediante la estrategia revolucionaria de activar el carbono-hidrógeno (CH), normalmente inactivo.
Science publicó un avance liderado por químicos de la Universidad Emory y Caltech. Este trabajo es el ejemplo más espectacular hasta ahora de una secuencia de reacciones de funcionalización de CH que transforman selectivamente materiales de bajo costo en complejos componentes básicos de la química orgánica.
Los diez pasos involucrados en la síntesis del cilindrociclofeno A, un compuesto natural con propiedades antimicrobianas, implican la reacción CH.
“Este es el producto natural más complejo que jamás hayamos elaborado utilizando nuestro método”, dice Hugh Davis, profesor de química de Emory y coautor del artículo. “Esto es un cambio de juego. Estamos haciendo química en enlaces C-H que antes se pensaba que no eran reactivos. Y hemos demostrado cómo podemos orquestar un conjunto de 10 pasos de funcionalización C-H, uno a la vez. Un solo enlace CH puede estar dirigido a una configuración específica.”
“Este trabajo avanza en el campo al mostrar el poder de la funcionalización del CH”, dice Brian Stoltz, profesor de química en Caltech y coautor del artículo. “Esto abrirá los ojos de la gente a la posibilidad de utilizar estas mutaciones raras y altamente selectivas en un entorno realmente complejo”.
El primer autor es Aaron Bose, quien trabajó como Ph.D. de Emory. Desde entonces, Bose se graduó y ahora es químico medicinal en Takeda Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts.
Un cambio significativo en la síntesis orgánica.
El trabajo es un logro culminante para el Centro de Funcionalización Selectiva de CH (CCHF) de la Fundación Nacional de Ciencias, de 40 millones de dólares, fundado en Emory en 2009 como el Centro de Innovación Química de la NSF. Dirigido por Davis, el CCHF incluía a 25 profesores de 15 universidades de todo Estados Unidos. El centro también estableció conexiones globales en Alemania, Japón, Corea del Sur y el Reino Unido.
El centro lideró una gran revolución en la síntesis orgánica, abriendo un nuevo espacio químico para la exploración.
“Es como si un agricultor pudiera cultivar en el desierto o en la Antártida”, explica Davis. “La funcionalización del CH representa una forma completamente nueva para que los químicos sinteticen materiales que alguna vez fueron espacios estériles.
Tradicionalmente, la química orgánica se ha centrado en la división entre enlaces moleculares reactivos o activos y enlaces reactivos o pasivos, incluido el carbono-hidrógeno (CH). está enfocado. Estos enlaces pasivos proporcionan una estructura fuerte y estable para llevar a cabo síntesis química en grupos reactivos.
La funcionalización de CH invierte este modelo, diseñando herramientas para lograr reacciones en los enlaces CH.
Cambiar la cultura de un campo
Para lograr un objetivo tan ambicioso, el CCHF primero tuvo que estimular una nueva cultura dentro del campo, rompiendo las barreras a la colaboración entre laboratorios e instituciones de todas las especialidades.
“Antes del CCHF, la química orgánica era realmente inusual”, afirma Stoltz. “Los investigadores individuales codiciaban sus ideas. Sólo presentarán sus resultados a quienes están fuera del laboratorio cuando estén comprobados”.
“Todos reconocimos el gran desafío que teníamos por delante”, dice Davis, “y desarrollamos la confianza necesaria para combinar nuestras habilidades en lugar de competir. Creamos una cultura con la esperanza de que si haces algo interesante, cuando escuches la idea, pienses”. , ‘¿Cómo puedo contribuir?’ Puede tener un efecto mucho más poderoso que simplemente centrarse en tu propia especialidad”.
Además de acelerar el descubrimiento, el espíritu colaborativo fue divertido.
“Ha sido transformador”, dice Stoltz. “Nos sentimos muy cómodos trabajando juntos, generando nuevas ideas de forma libre y abierta, lo cual fue liberador. Ha sido la experiencia más agradable de mi carrera”.
Una nueva forma de enseñar
Esta apertura también condujo a cambios en los métodos de enseñanza de la síntesis orgánica. En lugar de aprender técnicas de un solo laboratorio y un profesor, los estudiantes adquieren experiencia en desarrollo de química fina, ciencia de materiales y desarrollo de fármacos a través de la colaboración, incluidos programas de intercambio entre instituciones.
Los estudiantes también asisten regularmente a simposios virtuales, aprendiendo a articular sus investigaciones e ideas en todas las disciplinas y a pensar en colaboración.
De hecho, un simposio virtual celebrado en 2015 desencadenó la colaboración que dio lugar al actual artículo de Science.
Kuangbiao Liao, estudiante de doctorado de Emory que se graduó y desde entonces fundó una empresa de síntesis orgánica en Guangzhou, China, describió nuevos catalizadores de durodio para la funcionalización de CH con una selectividad de sitio sin precedentes.
Este avance, desarrollado por el laboratorio de Davis, finalmente dio lugar al artículo de Nature.
El nuevo catalizador simplificó el proceso de funcionalización de CH al eliminar la necesidad de introducir un grupo director para apuntar a un enlace CH específico. En cambio, el exterior tridimensional del catalizador actúa como una cerradura y una llave, permitiendo que sólo un enlace CH específico en el compuesto llegue al catalizador y experimente la reacción.
El método de catálisis de cerradura y llave también controla la forma tridimensional de las moléculas resultantes. Esta arquitectura es particularmente importante para el desarrollo de moléculas de fármacos porque la forma puede influir en sus efectos sobre las moléculas biológicas. es
Combinando fuerzas
Mientras que el laboratorio de Davis se especializa principalmente en el desarrollo de métodos de funcionalización de CH, el laboratorio de Stoltz se especializa principalmente en la síntesis de moléculas complejas.
Stoltz vio inmediatamente en el cilindrociclofeno A un buen candidato para aplicar esta nueva química.
“Las moléculas que el grupo Emory estaba produciendo con el nuevo catalizador tenían propiedades similares al cilindrociclofeno”, dice. “Las estructuras no eran una combinación perfecta, pero estaban cerca”.
En cuestión de días, los laboratorios Davis y Stoltz comenzaron a trabajar juntos en una búsqueda para sintetizar este complejo compuesto de una manera completamente nueva.
A medida que se desarrolló el proyecto y se refinaron las ideas, quedó claro que esta era una oportunidad para resaltar el impacto de la funcionalización del CH mediante la construcción de una síntesis completa en torno a las diversas estrategias desarrolladas por el CCHF.
Se aprovechó la experiencia del coautor Jin-Quan Yu, químico del Instituto de Investigación Scripps, para ampliar el repertorio de métodos CH que se pueden aplicar a la síntesis.
Una historia humana
Scott Virgil, profesor de química en Caltech, es otro coautor del artículo.
Además de los profesores de las tres instituciones de investigación, los coautores del proyecto incluyen siete estudiantes repartidos entre estas instituciones. Bose fue mentor de Camila Suárez, quien era estudiante de segundo año en Emory cuando comenzó el proyecto en 2015 y continuó trabajando en él después de graduarse de Emory y convertirse en estudiante de doctorado en Caltech. Otros estudiantes investigadores incluyen a Liam Hunt, Tyler Castleman, Elizabeth Goldstein y Austin Wright de Caltech. y Hojoon Park del Instituto de Investigación Scripps.
Como parte de un intercambio de CCHF, Bosse pasó un tiempo en Caltech en el laboratorio de Stoltz.
“Trabajó con nuestros estudiantes aquí para finalizar el proyecto”, dice Stoltz. “Esto sentó las bases para hacer posible la síntesis, aunque aún quedaban algunos desafíos”.
Bose se graduó de Emory en 2022 pero continuó trabajando en la composición.
Suárez, quien completó el proyecto de principio a fin, ayudó con algunas revisiones finales del artículo de Science.
“El verano pasado hizo algunos experimentos realmente importantes que hicieron que el artículo fuera aún más sólido”, dice Stoltz.
“El sorprendente resultado valió la pena”, dice Davis sobre el proyecto que duró casi una década. “Esta es la serie más extensa de reacciones de funcionalización de CH jamás aplicada a una síntesis total compleja. Animará a la gente a pensar de manera más amplia sobre el uso eficaz de la funcionalización de CH”.
“Está más allá de la química”, añadió Stoltz. “Esta es una historia humana. Químicos orgánicos trabajando juntos en tres instituciones para sintetizar una molécula compleja es algo muy inusual”.
Liderazgo de la Nueva Era
Si bien la publicación de Science marca un hito importante para CCHF, el trabajo del Centro ha dado como resultado la publicación de cientos de artículos, el desarrollo de docenas de reactivos especiales y conjuntos de herramientas de catalizadores, colaboraciones continuas con la industria privada y la creación de numerosas empresas emergentes. es crear empresas.
Una vez cumplida su misión principal, el CCHF dejó de operar en 2022 como Centro de Innovación Química de la NSF.
El legado del centro sigue vivo a través de otro gran grupo de 45 profesores de 29 universidades que trabajan a través de otra iniciativa liderada por Emory llamada Catalysis Innovation Consortium (CIC). Las empresas farmacéuticas Novartis, AbbVie y Lilly también forman parte del CIC.
“Generamos tanto entusiasmo por la investigación colaborativa y el intercambio de ideas a través de reuniones virtuales que queríamos continuar ese impulso”, dice Davis.
Uno de los objetivos del CIC es seguir avanzando en la funcionalización de CH mediante experimentos de alto rendimiento y técnicas de aprendizaje automático.
“En lugar de experimentar con un matraz y una reacción, la experimentación de alto rendimiento le permite usar una placa y experimentar con cientos de reacciones diferentes a la vez”, explica Davis. “Utilizaremos el aprendizaje automático para analizar los grandes conjuntos de datos resultantes. Esto nos permitirá desarrollar modelos predictivos de las condiciones óptimas para activar enlaces CH específicos”.
Hace apenas 20 años, señaló Davis, muchos químicos descartaron la idea de activar selectivamente los enlaces CH como “escandalosa” e “imposible”. Ahora, la funcionalización de CH está a punto de entrar en la corriente principal.
“Hemos tenido un tremendo impacto en el desarrollo de la funcionalización de CH como disciplina académica y aplicaciones industriales”, dice Davis. “Queremos seguir liderando esta nueva era en la síntesis orgánica”.
