Los químicos sintetizan moléculas de origen vegetal que tienen potencial como productos farmacéuticos.

Estos compuestos, conocidos como oligociclotriptaminas, constan de múltiples subestructuras tricíclicas llamadas ciclotriptaminas, unidas entre sí por enlaces carbono-carbono. Sólo pequeñas cantidades de estos compuestos están disponibles de forma natural y sintetizarlos en el laboratorio ha resultado difícil. El equipo del MIT ideó una forma de agregar los componentes derivados de la triptamina una molécula a la vez, lo que permitió a los investigadores ensamblar con precisión los anillos y controlar la orientación 3D de cada componente, así como el producto final.

“Para muchos de estos compuestos, no hay suficiente material para evaluar completamente su potencial. Espero que tener un acceso confiable a estos compuestos nos permita realizar más estudios”, dice Mohammad Moussaghi, profesor de química del MIT y autor principal del estudio. nuevo estudio.

Además de permitir a los científicos sintetizar las oligociclotriptaminas que se encuentran en las plantas, este enfoque también se puede utilizar para generar nuevas formas que pueden tener propiedades medicinales aún mejores, o sondas moleculares que se dirijan a ellas pueden ayudar a revelar el mecanismo de acción.

Tony Scott PhD ’23 es el autor principal del artículo, que aparece en Revista de la Sociedad Química Estadounidense.

Anillos de fusión

Las oligociclotriptaminas pertenecen a una clase de moléculas llamadas alcaloides, compuestos orgánicos que contienen nitrógeno producidos principalmente por plantas. Se han aislado al menos ocho oligociclotriptaminas diferentes de un género de plantas con flores psicotriala mayoría de los cuales se encuentran en bosques tropicales.

Desde la década de 1950, los científicos han estudiado la estructura y la síntesis de ciclotriptaminas diméricas, que contienen dos subunidades de ciclotriptamina. En los últimos 20 años, se han logrado avances significativos en la caracterización y síntesis de dímeros y otros pequeños miembros de la familia. Sin embargo, nadie ha podido sintetizar las oligociclotriptaminas más grandes, que tienen seis o siete anillos unidos entre sí.

Uno de los obstáculos en la síntesis de estas moléculas es un paso que requiere la formación de un enlace entre el átomo de carbono de una subunidad derivada de triptamina y el átomo de carbono de la siguiente subunidad. Las oligociclotriptaminas tienen dos tipos de estos enlaces, y ambos tienen al menos un átomo de carbono unido a otros cuatro carbonos. Este volumen adicional hace que estos átomos de carbono sean menos accesibles para sufrir reacciones, y controlar la estereoquímica (la orientación de los átomos alrededor del carbono) es un desafío clave en todos estos puntos.

Durante varios años, el laboratorio de Mowasaghi ha estado desarrollando formas de crear enlaces carbono-carbono entre átomos de carbono que ya están llenos de otros átomos. En 2011, idearon un método que consiste en convertir dos átomos de carbono en radicales de carbono (un átomo de carbono con un electrón desapareado) y dirigir su unión. Para crear estos radicales y hacer que la unión del par sea completamente selectiva, los investigadores primero unen cada átomo de carbono objetivo a un átomo de nitrógeno. Estos dos átomos de nitrógeno están unidos entre sí.

Cuando los investigadores irradian una determinada longitud de onda sobre un sustrato que consta de dos fragmentos conectados por dos átomos de nitrógeno, hace que los dos átomos de nitrógeno se rompan en forma de gas nitrógeno y dos moléculas de carbono altamente reactivas cercanas dejen radicales que se unen. aprox. La formación instantánea de este tipo de enlace también ha permitido a los investigadores controlar la estereoquímica de las moléculas.

Mousaghi demostró este enfoque, al que llamó ensamblaje dirigido por diazina, sintetizando otros tipos de alcaloides, incluido el cumminseno. Estos compuestos se encuentran en los hongos y son moléculas que constan de dos anillos, o monómeros, unidos entre sí. Más tarde, Moussaghi comenzó a utilizar este método para fusionar grandes cantidades de monómeros, y él y Scott finalmente dirigieron su atención a los alcaloides oligociclotriptamínicos más grandes.

La síntesis que desarrollaron comienza con una molécula de un derivado de ciclotriptamina, a la que se añaden fragmentos de ciclotriptamina adicionales, uno a la vez, con una estereoquímica relativa y una selectividad de posición precisas. Cada una de estas mejoras ha sido posible gracias a procesos dirigidos por diazina desarrollados previamente por el laboratorio de Mouvasghi.

“La razón por la que estamos entusiasmados con esto es porque esta solución única nos permitió perseguir múltiples objetivos”, afirma Movasghi. “Esta vía nos brinda soluciones para múltiples miembros de una familia de productos naturales porque, al extender la iteración un ciclo más, su solución ahora se aplica a un nuevo producto natural”.

“Un tour de force”

Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron crear moléculas con seis o siete anillos de ciclotriptamina, algo que nunca antes se había hecho.

“Los investigadores de todo el mundo están tratando de encontrar una manera de producir estas moléculas, y Movasaghi y Scott son los primeros en descifrarla”, dice el profesor de química de la Universidad de Yale, Seth Herzon, quien dirigió el estudio. Herzon describió el trabajo como un “tour de force en composición orgánica”.

Ahora que los investigadores han sintetizado estas oligociclotriptaminas naturales, deberían poder producir suficientes compuestos para investigar más a fondo su posible actividad terapéutica.

También deberían poder producir nuevos compuestos cambiando a subunidades de ciclotriptamina ligeramente diferentes, dice Movasghi.

“Continuaremos utilizando este método altamente preciso de agregar estas unidades de ciclotriptamina para ensamblarlas en sistemas complejos que aún no han sido abordados, incluidos derivados con propiedades potencialmente mejoradas”, dice.

Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE. UU.