Dentro de cada una de nuestras células, largas hebras de ADN están plegadas en cromosomas y cubiertas por estructuras protectoras llamadas telómeros. Pero a medida que envejecemos, los telómeros se acortan y eventualmente se acortan tanto que nuestros cromosomas quedan expuestos y nuestras células mueren. Sin embargo, los detalles de cuándo y cómo se produce este acortamiento y si ciertos cromosomas se ven más afectados que otros no están claros. Hasta ahora.
Los científicos del Instituto Salk han desarrollado una herramienta innovadora llamada Telo-seq, diseñada para revolucionar el estudio de los telómeros en el envejecimiento y las enfermedades. En comparación con los métodos actuales, que luchan por secuenciar telómeros completos y solo pueden medir su longitud promedio en los cromosomas, la nueva técnica permite a los investigadores determinar la secuencia completa y la longitud exacta de los telómeros en cada cromosoma individual.
Los investigadores ya están utilizando Telo-seq para revelar nuevas dinámicas de los telómeros en la salud y las enfermedades humanas con una resolución sin precedentes. Resultados, publicados en Comunicaciones de la naturaleza El 18 de junio de 2024 se fomentarán nuevos estudios y terapias dirigidas a los telómeros para tratar enfermedades relacionadas con la edad.
“Los métodos anteriores para medir la longitud de los telómeros eran de baja resolución y bastante imprecisos”, dice el autor principal del estudio, John Carlseder, profesor, director científico y presidente Donald y Darlene Shelley de investigación sobre el envejecimiento en Salk. “Podríamos especular sobre cómo los telómeros individuales podrían desempeñar un papel en el envejecimiento y el cáncer, pero era simplemente imposible probar esas hipótesis. Ahora podemos.“
Carlseder y sus colegas colaboraron estrechamente con expertos de Oxford Nanopore Technologies para combinar aspectos de sus técnicas de secuenciación largamente estudiadas con nuevos enfoques bioquímicos y bioinformáticos. La secuencia resultante comienza al final de cada telómero y se organiza bien en la región del subtelómero. Esto permite a los científicos identificar qué cromosoma están mirando y examinar en detalle la estructura y la estructura de sus telómeros.
Utilizando esta técnica, los investigadores han descrito varias características de la biología de los telómeros que antes eran inaccesibles para los científicos. Hasta ahora, han observado que en muestras humanas individuales, cada brazo cromosómico puede tener una longitud de telómeros diferente, y que estos telómeros pueden variar significativamente en su tasa de acortamiento. Estas dinámicas varían entre los diferentes tejidos y tipos de células dentro de la misma persona, posiblemente por varias razones, incluida la cantidad de estrés e inflamación que afectan las diferentes partes del cuerpo. En general, esto sugiere que existen posibles factores específicos del brazo cromosómico que influyen en la dinámica de los telómeros en el envejecimiento y las enfermedades.
“El envejecimiento es un proceso increíblemente heterogéneo que afecta a cada persona de forma diferente”, afirma Carlseder, y cómo podemos frenarlo para promover un envejecimiento saludable.
Telo-seq también puede mejorar nuestra comprensión de las enfermedades provocadas por los telómeros. Muchas telomeropatías involucran células madre que pierden la longitud de los telómeros y pierden su capacidad de dividirse en células nuevas y funcionales. Puede provocar caída del cabello, trastornos inmunológicos o ciertos cánceres. Telo-seq permitirá a los científicos investigar si estas enfermedades son hereditarias o están asociadas con cromosomas individuales, con el fin de desarrollar intervenciones más específicas.
Si bien el acortamiento de los telómeros puede tener efectos devastadores sobre el envejecimiento celular, el escenario opuesto puede ser igualmente dañino. Cuando el mecanismo de reparación de los telómeros está sobreactivado, las células pueden entrar en un estado “inmortal” y dividirse indefinidamente, provocando cáncer.
Para reparar los telómeros dañados, las células pueden utilizar la enzima telomerasa u otro mecanismo conocido como alargamiento alternativo de los telómeros (ALT). La longitud y la estructura de los telómeros dependerían del régimen de mantenimiento que se utilizara pero, hasta ahora, no existía una forma eficaz para que los científicos o médicos pudieran medirlo.
“Con Telo-seq, podemos determinar rápidamente si un cáncer es positivo para telomerasa o ALT positivo”, dice el primer autor Tobias Schmidt, investigador postdoctoral en el laboratorio de Carlseder. “Esto es importante porque los cánceres con ALT positivo suelen ser más agresivos y requieren enfoques de tratamiento diferentes que los cánceres con telomerasa positiva. En este sentido, Telo-seq puede identificar tipos de cáncer y guiar un tratamiento más personalizado que puede utilizarse como un método rápido y confiable”. herramienta de diagnóstico de proyectos.”
Además de sus numerosas aplicaciones clínicas inmediatas, Carlseder y Schmidt afirman que el mayor impacto de Telo-seq será el inicio de una nueva era en la investigación de los telómeros.
“TeloSeq nos permitirá responder preguntas sobre el desarrollo, el envejecimiento, las células madre y el cáncer que no podíamos abordar únicamente con herramientas anteriores”, afirma Karsleder. “Ni siquiera sabemos lo que nos estamos perdiendo, y creo que las cosas que estamos empezando a aprender ahora son en realidad sólo la punta del iceberg. Es un momento muy emocionante para la ciencia de los telómeros”.
Otros autores incluyen a Candy Haggblom, Jeffrey R. Jones y Fred H. Gage de Salk, Kelly A. Frazer de UC San Diego y Carly Tyer, Preeyesh Rughan, Xiaoguang Dai, Sissel Juul y Scott Hickey de Oxford Nanopore Technologies Inc. son .
Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (P30AG068635, AG0773424), el Instituto Nacional del Cáncer (CA227934, CA234047, P30CA014195), el Instituto Nacional de Medicina General (GM142173), The Helmsley Discussion Charitable Trust-Trust. Centro de UC San Diego (AG062429), la Organización Europea de Biología Molecular (ALTF 668-2019), la Fundación JBP (#2021-2961), el Centro Paul F. Glenn de Investigación en Biología del Envejecimiento del Instituto Salk y la AHA -Iniciativa Allen en El Premio a la Salud Cerebral y el Deterioro Cognitivo es otorgado conjuntamente por la American Heart Association y The Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000).
