Publicado en 2023 por científicos del Laboratorio conjunto de Diseño de Proteínas e Inmunoingeniería (LPDI) de la Escuela de Ingeniería y la Escuela de Ciencias de la Vida, dirigido por Bruno Correia. la naturaleza Un proceso de aprendizaje profundo para diseñar nuevas proteínas que interactúen con objetivos terapéuticos. MaSIF puede escanear rápidamente millones de proteínas para identificar máximas similitudes entre moléculas en función de sus propiedades químicas y geométricas de la superficie, lo que permite a los científicos diseñar nuevas interacciones proteína-proteína que desempeñan un papel clave en la regulación y curación celular.
Un año y medio después, el equipo volvió a informar. la naturaleza — un desarrollo interesante de esta tecnología. Han utilizado MaSIF para diseñar nuevos aglutinantes de proteínas para interactuar con complejos de proteínas conocidos que contienen moléculas pequeñas, como fármacos terapéuticos u hormonas. Debido a que estas pequeñas moléculas unidas provocan cambios sutiles en las propiedades de la superficie (“neosuperficies”) de estos complejos proteína-fármaco, actúan como interruptores de “encendido” o “apagado” para el control fino de funciones celulares como la transcripción del ADN o la degradación de proteínas. puede trabajar en
“Nuestra idea era diseñar una interacción en la que una molécula pequeña hiciera que dos proteínas se unieran. Algunos enfoques se han centrado en detectar moléculas tan pequeñas, pero queríamos diseñar una nueva proteína que se uniera a complejos proteína-fármaco específicos”, dice Anthony Marchand, científico de LPDI y coautor principal.
Sorprendentemente, el equipo demostró que MaSIF podía aplicar sin problemas representaciones de superficies de proteínas (“huellas dactilares”) que se entregaban a una superficie que surgía de complejos proteína-fármaco entrenados únicamente en proteínas. Si bien la mayoría de los sistemas de diseño de proteínas basados en el aprendizaje funcionan solo con los componentes básicos de aminoácidos de la naturaleza, la sensibilidad y generalidad de MaSIF a las moléculas pequeñas significa que puede usarse para terapias basadas en células controladas por fármacos o biosensores para diseñar interacciones de proteínas inducidas químicamente. células diseñadas.
Pequeño pero poderoso
Aunque la unión de proteínas puede parecer tan simple como encajar las piezas de un rompecabezas, en realidad, las variaciones en la superficie de las proteínas hacen que sea difícil predecir cómo y dónde ocurrirán los eventos de unión. Al igual que en su estudio anterior, el equipo diseñó nuevos aglutinantes de proteínas utilizando MaSIF para generar “huellas digitales” de propiedades de la superficie como carga positiva y negativa, hidrofobicidad, forma, etc. Luego identificaron niveles complementarios a partir de la base de datos, injertando digitalmente los fragmentos de proteína en la masa. andamios y carpetas seleccionadas que se prevé que se ajusten mejor a sus objetivos.
“La diferencia aquí es que asumimos que las propiedades de la superficie de la proteína cambian si una pequeña molécula se une a ella para formar una neosuperficie. MaSIF pudo capturar esta diferencia con un alto grado de sensibilidad”, dice el estudiante de doctorado y compañero. -autor. Arne Schneung.
El equipo validó experimentalmente sus nuevos aglutinantes de proteínas contra tres complejos proteicos de unión a fármacos, incluida la hormona progesterona, el fármaco contra la leucemia venetoclax aprobado por la FDA y el antibiótico natural actinonina. Los aglutinantes de proteínas diseñados con MASIF reconocieron con éxito cada complejo fármaco-proteína con alta afinidad. Los investigadores explican que esto fue posible porque MaSIF se basa en propiedades generales de la superficie que se aplican tanto a proteínas como a moléculas pequeñas, por lo que pudieron asignar propiedades de moléculas pequeñas al mismo espacio descriptivo para el que se entrenó MaSIF a las proteínas.
“MaSIF tiene una cantidad relativamente pequeña de parámetros: alrededor de 70.000 frente a miles de millones para grandes sistemas de aprendizaje profundo como ChatGPT. Esto es posible porque solo utilizamos funciones de nivel clave, lo que resulta en un alto nivel de abstracción. En otras palabras, no No proporcionamos la imagen completa del sistema; solo la parte que creemos que es importante para resolver el problema.
Control mejorado de las células CAR-T
Una aplicación potencial interesante de este trabajo es el control fino de las terapias contra el cáncer basadas en células, como la terapia con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T), que implica diseñar las células T de un paciente para atacar mejor su cáncer. Pero una vez reintroducidas en un paciente, las células diseñadas pueden atacar objetivos equivocados (causando potencialmente efectos secundarios dañinos) o perder su capacidad para combatir el cáncer. En un experimento de prueba de concepto, el equipo de EPFL demostró que un sistema inducible por venetoclax diseñado con MaSIF era eficaz para cambiar la actividad de destrucción de tumores de las células CAR-T. in vitro.
Stephen Buckley, estudiante de doctorado de LPDI y co-primer autor, resumió: “Si se puede controlar con precisión la actividad espaciotemporal de una terapia basada en células a través de interruptores de moléculas pequeñas, realmente se puede mejorar la seguridad del tratamiento y mejorar la eficiencia”.
