Durante las últimas dos décadas, las nuevas tecnologías han ayudado a los científicos a generar grandes cantidades de datos biológicos. Los experimentos a gran escala en genómica, transcriptómica, proteómica y citometría pueden generar enormes cantidades de datos de un sistema celular o multicelular determinado.
Sin embargo, esta información no siempre es fácil de entender. Esto es especialmente cierto cuando se intenta analizar sistemas complejos, como la cascada de interacciones que se producen cuando el sistema inmunológico encuentra un patógeno extraño.
Los ingenieros biológicos del MIT han desarrollado un nuevo método computacional para extraer información útil de estos conjuntos de datos. Utilizando su nueva técnica, demostraron que podían desbloquear una serie de interacciones que determinan cómo responde el sistema inmunológico a la vacunación contra la tuberculosis y la posterior infección.
Douglas Lauffenberger, profesor de ingeniería de Ford en los departamentos de ingeniería biológica, biología e ingeniería química, dice que la estrategia podría ser útil para los desarrolladores de vacunas y los investigadores que estudian cualquier tipo de sistema biológico complejo.
“Hemos llegado a un marco de modelado computacional que permite predecir los efectos de las perturbaciones en un sistema altamente complejo, que involucra múltiples escalas y muchos tipos diferentes de componentes”, dijo Laffenberger, autor principal del nuevo estudio.
Shu Wang, ex becario postdoctoral del MIT y ahora profesor asistente en la Universidad de Toronto, y Amy Myers, directora de investigación en el laboratorio de la profesora Jo Ann Flynn de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh, son los autores principales de un nuevo artículo. . El trabajo, que aparece hoy en la revista Sistemas celulares.
Modelado de sistemas complejos
Al estudiar sistemas biológicos complejos, como el sistema inmunológico, los científicos pueden extraer muchos tipos diferentes de datos. La secuenciación del genoma celular les indica qué variantes genéticas están presentes en una célula, mientras que el análisis de las transcripciones del ARN mensajero les indica qué genes se expresan en una célula determinada. Utilizando la proteómica, los investigadores pueden medir las proteínas que se encuentran en una célula o sistema biológico, y la citometría les permite cuantificar la cantidad de tipos de células.
Utilizando enfoques computacionales como el aprendizaje automático, los científicos pueden usar estos datos para entrenar modelos para predecir resultados específicos basados en un conjunto determinado de entradas; por ejemplo, ¿producirá una vacuna una respuesta inmune fuerte? Sin embargo, este tipo de modelado no revela nada sobre los pasos entre la entrada y la salida.
“Ese enfoque de IA puede ser realmente útil para fines clínicos, pero no es muy útil para comprender la biología, porque normalmente estás interesado en todo lo que sucede entre las entradas y las salidas”, dice Lauffenberger. “¿Cuáles son los mecanismos que realmente producen resultados a partir de insumos?”
Para crear modelos que puedan identificar el funcionamiento interno de sistemas biológicos complejos, los investigadores han recurrido a un tipo de modelo llamado red gráfica probabilística. Estos modelos representan cada variable medida como un nodo, creando mapas de cómo cada nodo está conectado con los demás.
Las redes gráficas probabilísticas se utilizan a menudo para aplicaciones como el reconocimiento de voz y la visión por computadora, pero no se han utilizado ampliamente en biología.
El laboratorio de Lauffenburger ha utilizado previamente este tipo de modelo para analizar vías de señalización intracelular, que requerían que solo se analizara un tipo de datos. Para adaptar este enfoque al análisis de muchos conjuntos de datos a la vez, los investigadores aplicaron una técnica matemática que puede filtrar cualquier correlación entre variables que no se influyen directamente entre sí. Esta técnica, llamada lazo gráfico, es una adaptación de un método que se utiliza a menudo en modelos de aprendizaje automático para eliminar resultados que probablemente se deban al ruido.
“Normalmente, con los modelos de red basados en correlación, un problema que puede surgir es que todo se ve afectado por todo lo demás, por lo que hay que descubrir cómo eliminar las interacciones más importantes”, dice Lauffenberger. “Utilizando el marco de una red gráfica probabilística, uno realmente puede reducir las cosas que tienen más probabilidades de ser directas y descartar las que tienen más probabilidades de ser indirectas”.
Procedimiento de vacunación
Para probar su enfoque de modelado, los investigadores utilizaron datos de un estudio sobre la vacuna contra la tuberculosis. Esta es una forma debilitada de la vacuna, llamada BCG. micobacteria bovis. Se utiliza en muchos países donde la tuberculosis es común pero no siempre es eficaz y la protección puede debilitarse con el tiempo.
Con la esperanza de crear una protección más eficaz contra la tuberculosis, los investigadores están probando si la vacuna BCG administrada por vía intravenosa o por inhalación puede producir una mejor respuesta inmunitaria que la inyección. Estos estudios en animales demostraron que la vacuna intravenosa funcionó mejor. En el estudio del MIT, Lauffenburger y sus colegas intentaron explorar los mecanismos detrás de este éxito.
Los datos que los investigadores analizaron en el estudio incluyeron mediciones de casi 200 variables, incluidas citocinas, anticuerpos y diferentes tipos de células inmunitarias de unos 30 animales.
Estas mediciones se tomaron antes de la vacunación, después de la vacunación y después de la infección por tuberculosis. Al analizar los datos utilizando su nuevo enfoque de modelado, el equipo del MIT pudo determinar los pasos necesarios para generar una respuesta inmune fuerte. Demostraron que la vacuna activa un subconjunto de células T, que producen una citoquina que activa un conjunto de células B que producen anticuerpos dirigidos a la bacteria.
“Casi como en un mapa de carreteras o un mapa del metro, puedes descubrir cuáles son realmente los caminos más importantes. Aunque muchas otras cosas en el sistema inmunológico estaban cambiando de una forma u otra, realmente estaban fuera de lo común y no lo haya hecho es muy importante”, afirma Lauffenberger.
Luego, los investigadores utilizaron el modelo para predecir cómo una alteración específica, como la supresión de un subconjunto de células inmunitarias, afectaría al sistema. El modelo predijo que si las células B estuvieran prácticamente agotadas, la respuesta a la vacuna tendría poco efecto, y los experimentos demostraron que la predicción era correcta.
Los desarrolladores de vacunas pueden utilizar este enfoque de modelado para predecir los efectos de sus vacunas y realizar cambios que las mejoren antes de probarlas en humanos. El laboratorio de Lauffenburger está utilizando ahora este modelo para estudiar la eficacia de las vacunas contra la malaria que se han administrado a niños en Kenia, Ghana y Malawi durante los últimos años.
Su laboratorio también está utilizando este tipo de modelado para estudiar el microambiente del tumor, que contiene muchos tipos de células inmunes y células cancerosas, con la esperanza de predecir cómo pueden responder los tumores a diferentes tratamientos.
