Un equipo de químicos de Scripps Research y Rice University ha presentado un nuevo método para simplificar la síntesis de piperidinas, un componente estructural clave en muchos productos farmacéuticos. La investigación, publicada en Science, combina la oxidación biocatalítica de carbono-hidrógeno y el acoplamiento cruzado de radicales, ofreciendo una forma simplificada y rentable de crear moléculas tridimensionales complejas. Esta innovación podría ayudar a acelerar el descubrimiento de fármacos y aumentar la eficiencia de la química medicinal.
Los químicos medicinales modernos enfrentan desafíos cada vez mayores a medida que sintetizan moléculas complejas para abordar objetivos biológicos difíciles. Orientación. Los métodos convencionales para la síntesis de moléculas planas bidimensionales, como las piridinas, están bien establecidos, pero sus homólogos tridimensionales, como las piperidinas, Las estrategias han sido mucho más atractivas.
Para llenar este vacío, el equipo introdujo un proceso de dos pasos para convertir piperidinas, que son importantes en muchos productos farmacéuticos. El primer paso utiliza la oxidación biocatalítica de carbono-hidrógeno, un método en el que las enzimas añaden selectivamente grupos hidroxilo a sitios específicos de las moléculas de piperidina. Este proceso es similar a una técnica química común llamada sustitución aromática electrófila, que funciona para moléculas planas como las piridinas, pero aquí se aplica a estructuras tridimensionales.
En un segundo paso, estas piperidinas recién funcionalizadas se someten a un acoplamiento cruzado radical con electrocatálisis de níquel. Este enfoque forma eficientemente nuevos enlaces carbono-carbono al conectar diferentes fragmentos moleculares sin la necesidad de pasos adicionales, como grupos protectores que protegen las partes moleculares durante la síntesis o el uso de costosos catalizadores de metales preciosos como el paladio. Este proceso de dos pasos simplifica drásticamente la forma en que se elaboran las piperidinas complejas.
“Hemos creado un enfoque modular para simplificar fundamentalmente la síntesis de piperidina, que revolucionó la química de la piridina hace décadas mediante el acoplamiento cruzado de paladio”, dijo el profesor asociado Hans Renata, coautor del estudio y profesor de química en Rice. “Esto representa una poderosa herramienta para desbloquear nuevos espacios moleculares para el descubrimiento de fármacos”.
La investigación demostró la fácil síntesis de varias piperidinas de alto valor utilizadas en productos naturales y farmacéuticos, incluidos antagonistas de los receptores de neuroquinina, agentes anticancerígenos y antibióticos. Este enfoque redujo el proceso de varios pasos de 7 a 17 pasos a solo 2 a 5, lo que mejoró enormemente la eficiencia y el costo.
Este logro es importante tanto para los químicos medicinales como para los químicos de procesos. Al ofrecer una estrategia general para un acceso rápido a moléculas 3D complejas, este método reduce la dependencia de metales preciosos costosos como el paladio y simplifica las rutas sintéticas tradicionalmente desafiantes. Para el desarrollo farmacéutico, esto significa un acceso más rápido a medicamentos que salvan vidas, costos de producción reducidos y una forma sostenible de sintetizar candidatos a fármacos.
“Este trabajo demuestra el poder de combinar la conversión enzimática para la oxidación selectiva de carbono-hidrógeno y acoplamientos cruzados avanzados para abrir nuevos sitios moleculares para el descubrimiento de fármacos”, dijo Renata.
“Al combinar la oxidación biocatalítica y el acoplamiento cruzado de radicales, estamos permitiendo el acceso a moléculas que antes eran inaccesibles. o se consideraba prohibitivamente caro”, afirmó Yu Kawamata, coautor e investigador del Instituto en el Departamento de Química de Scripps Research.
Este enfoque abre nuevas posibilidades para el diseño y la síntesis de fármacos, especialmente a medida que la industria recurre a arquitecturas moleculares 3D para mejorar la especificidad y eficacia de los fármacos. Los pacientes y el sistema de atención médica también pueden beneficiarse de rutas más rápidas y eficientes hacia medicamentos importantes, lo que podría reducir los costos y aumentar el acceso a nuevos tratamientos.
Además de Renata y Kawamata, Phil Barn, profesor del Departamento de Química de Scripps Research, también fue coautor. El asociado postdoctoral de Scripps Research, Jian He, y el investigador postdoctoral de Rice, Kenta Yokoi, fueron los primeros autores del artículo. También contribuyeron Brenna Wixtedt, estudiante del laboratorio de Renata en Rice que estudia con una beca de Experiencias de Investigación para Estudiantes Universitarios de la Fundación Nacional de Ciencias, y Benxiang Zhang, investigador postdoctoral de Scripps Research.
El apoyo financiero para este trabajo fue proporcionado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (GM-118176 y GM-128895), la Fundación Welch (C2159), la Fundación Naito y la subvención NSF REU 2150216.
