Ciertas proteínas del cuerpo humano son fáciles de bloquear con medicamentos; Su estructura tiene un lugar claro donde puede caber un medicamento, como la llave de una cerradura. Pero apuntar a otras proteínas, que no tienen sitios obvios de unión a fármacos, es más difícil.
Para diseñar un fármaco que bloquea una proteína relacionada con el cáncer, los científicos de Scripps Research se inspiraron en el parálogo o “gemelo” de la proteína. Utilizando métodos avanzados de biología química, los científicos identificaron un sitio farmacológico en el parálogo y luego utilizaron ese conocimiento para caracterizar medicamentos que son similares, pero más difíciles de detectar, y tienen su gemelo en su lugar. Finalmente, encontraron fármacos que sólo se unían a la proteína de interés y no a sus hermanos más estrechamente relacionados.
Su enfoque, descrito en Naturaleza Química Biología el 18 de septiembre de 2024, y denominado “salto de parámetros”, podría descubrir nuevos sitios de unión para medicamentos e informar el desarrollo de fármacos de manera más amplia, ya que casi la mitad de las proteínas en las células humanas, incluidas las involucradas en el cáncer y las enfermedades autoinmunes, son comunes. parálogos
“Este enfoque puede ser particularmente útil en los casos en los que hay parálogos y se está tratando de encontrar un nuevo medicamento para uno de ellos”, dijo el autor principal Benjamin Kraut, Ph.D., de la Cátedra Norton B. Gallola. en Biología y Química en Scripps Research. . “Poder apuntar a un parálogo sobre otro es un objetivo importante en el desarrollo de fármacos, ya que los dos parálogos a menudo tienen funciones diferentes”.
Muchos genes se han duplicado a lo largo de la evolución, lo que ha dado lugar a múltiples copias en el genoma humano. En algunos casos, las copias han evolucionado a partir de secuencias ligeramente diferentes, convirtiendo sus proteínas correspondientes en parálogos. Estos parálogos de proteínas tienen una estructura muy similar y, a menudo, tienen funciones redundantes o superpuestas dentro de las células.
En los últimos años, el equipo de investigación de Cravatt desarrolló un enfoque para desarrollar fármacos que se unen al aminoácido cisteína, un componente proteico con propiedades químicas únicas y altamente reactivas. El método de los científicos aprovecha la cisteína como un lugar perfecto para que los medicamentos se adhieran permanentemente a una proteína, dejándola a menudo inactiva. Sin embargo, no todas las proteínas contienen cisteínas accesibles. En casos de pares parálogos, una proteína puede tener una cisteína farmacológica que la otra no.
“Comenzamos con la idea de que si sabes cómo aniquilar una proteína, puedes descubrir cómo aniquilarla”, dice Yuanjin Zhang, estudiante graduado de Scripps Research y primer autor del nuevo artículo. “
Como caso de prueba, el equipo abordó un par de parámetros llamado CCNE1 y CCNE2. Se ha descubierto que ambas proteínas son hiperactivas en los cánceres de mama, ovario y pulmón. Sin embargo, los científicos sospechan que las dos proteínas desempeñan funciones ligeramente diferentes. Bloquear sólo una proteína podría hacer que ciertos cánceres sean más efectivos, afirmó el equipo.
Sin embargo, ha sido difícil diseñar fármacos dirigidos a las proteínas CCNE1 y CCNE2 para probar esta hipótesis. Cravatt, Zhang y sus colegas sabían que CCNE2 contenía una cisteína farmacológica, mientras que CCNE1 no. Si pueden identificar fármacos que se unan al mismo sitio en CCNE1, incluso en ausencia de cisteína, sospechan que la proteína se desactivará.
Los científicos primero diseñaron una cisteína en CCNE1, que imitaron el sitio de unión del fármaco en CCNE2. Luego explotaron esta nueve cisteína para identificar fármacos que se unen a CCNE1. A continuación, examinaron una biblioteca de otros compuestos químicos para determinar su capacidad de competir con el fármaco en la unión a CCNE1. El equipo razonó que algunos compuestos que competían por el mismo lugar se unirían de formas que no dependieran de la cisteína.
De hecho, Cravatt, Zhang y sus colegas descubrieron múltiples compuestos que podían unirse al mismo sitio en CCNE1 incluso cuando la cisteína se había eliminado nuevamente. Algunos compuestos no se unieron a CCNE2. Algunos también tienen funciones opuestas, estabilizando la molécula para que esté más activa de lo normal en lugar de desactivarla. Los estudios estructurales muestran que los compuestos CCNE1 se unen a una bolsa secretora que hasta ahora no se sabía que fuera farmacológica.
El equipo dice que este enfoque resalta la importancia de detectar fármacos de formas diversas y creativas.
“Si sólo hubiéramos buscado compuestos con una función específica, no habríamos podido identificar todas estas moléculas funcionales diferentes, y si sólo hubiéramos observado la estructura de CCNE1, no habríamos encontrado este bolsillo de unión en absoluto. “dice Zhang.
Se necesita más investigación para explorar si los nuevos compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento del cáncer u otras enfermedades en las que CCNE1 desempeña un papel. A continuación, los científicos planearon utilizar su método de salto de parálogos en otros pares de proteínas importantes para la tumorigénesis.
Además de Cravatt y Zhang, autores del estudio, “Un sitio alostérico de ciclina E-CDK2 mapeado mediante salto de parámetros con sondas covalentesSe incluyen Zhonglin Liu, Sang Joon Won, Divya Bezwada y Bruno Melillo de Scripps; y Marsha Herschi, Oleg Brodsky, Eric Johnson, Asako Nagata, Matthew D. Petroski, Jaimeen D. Majmudar, Sherry Niesen, Todd VanArsdale, Adam M. Gilbert, Matthew M. Hayward, Al E. Stewart y Andrew R. Nager de Pfizer. . , Cª.
Este trabajo fue apoyado por financiación del Instituto Nacional del Cáncer (R35 CA231991) y Pfizer.
