Los investigadores de Mayo Clinic han analizado las bases moleculares del cáncer y han descubierto una nueva razón por la que el receptor de antígeno quimérico (terapia con células CAR-T) falla en algunos pacientes. Este descubrimiento ha impulsado nuevas estrategias que incorporan anticuerpos y edición de genes para mejorar el resultado de este innovador tratamiento para los pacientes. Saad Kendrin, MB, Ch.B., consultor en hematología de Mayo Clinic. Esta investigación ha sido publicada. Comunicaciones de la naturaleza.
“Este es un descubrimiento muy emocionante que ofrece nuevas esperanzas para superar los desafíos de la terapia con células CAR-T que experimentan muchos pacientes con cáncer”, dice el autor principal, el Dr. Candren. “Describimos por primera vez el mecanismo que causa la resistencia y el fallo de las células CAR-T, que reside dentro de una proteína normalizada por las células diseñadas”.
La terapia con células CAR-T es una inmunoterapia regenerativa en la que las células T de una persona se recolectan del cuerpo y se modifican genéticamente en el laboratorio para atacar proteínas en los tumores. Las células T modificadas se devuelven al paciente, donde actúan como una medicina viva que aprovecha continuamente el poder del sistema inmunológico para reconocer y destruir el tumor.
Las células CAR-T pierden su potencia.
La terapia con células CAR-T es un tratamiento emergente para los cánceres de la sangre, que conduce a remisiones completas en algunos linfomas y leucemias de células B. Sin embargo, este tratamiento potencialmente revolucionario funciona muy bien sólo en aproximadamente un tercio de los pacientes con cáncer. Uno de los principales impulsores del fracaso es el agotamiento de las células T. Esta afección ocurre cuando las células CAR-T se debilitan y pierden su capacidad de crecer, atacar y destruir células cancerosas. El agotamiento de las células T al año de recibir la terapia con células CAR-T provoca una recaída en muchos pacientes.
En busca de una nueva solución, el equipo del Dr. Kendren analizó células CAR-T previas a la infusión de pacientes tratados con terapia con células CAR-T. Compararon datos de pacientes con aquellos cuya terapia con células CAR-T fracasó. También estudiaron cómo las células CAR-T mataban el linfoma, la leucemia y los tumores de mieloma múltiple que crecían en ratones de laboratorio. Compararon los resultados de ratones que respondieron bien a la terapia CAR-T con aquellos que no lo hicieron.
El equipo documentó niveles elevados de la proteína interleucina-4 (IL-4) en modelos humanos y de ratón de agotamiento de las células CAR-T. IL-4 es una proteína que regula la inflamación y la inmunidad. Con moderación, la proteína IL-4 actúa como catalizador que activa el sistema inmunológico del cuerpo contra el cáncer. El estudio encontró que las células CAR-T sobrealimentadas a veces producen demasiada IL-4.
“Descubrimos que las células CAR-T producen proteínas que no siempre son útiles para los pacientes. Demasiada proteína IL-4 sobrecarga las células y puede causar agotamiento celular”, dice Carly Stewart, Ph.D. estudiante de la Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic y primer autor. “Este hallazgo nos impulsó a explorar estrategias para modificar o eliminar la proteína IL-4 y estudiar si esto reactivaría las células CAR-T y restauraría su capacidad para prevenir el cáncer”.
La edición genética revela nuevos conocimientos.
El equipo utilizó tecnología de edición de genes de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas (CRISPR) para explorar la función genética y las interacciones en la terapia con células CAR-T. CRISPR fue una herramienta importante para la acumulación de abundancia de proteína IL-4 en células CAR-T inactivadas. CRISPR funciona como “tijeras moleculares” para cortar y reemplazar con precisión los genes de una persona. En este caso, los investigadores utilizaron una herramienta de alta tecnología para eliminar o modificar la proteína IL-4 que causa la disfunción de las células CAR-T.
“Después de aplicar la tecnología de edición de genes CRISPR para eliminar la proteína IL-4 de la célula, nuestro equipo documentó una mejora significativa en la capacidad de la terapia con células CAR-T para reconocer y eliminar el cáncer”, dice el Dr. Kendren.
Los investigadores también probaron anticuerpos monoclonales para bloquear o neutralizar la proteína IL-4. Descubrieron que también revivió las células CAR-T y su capacidad para combatir el cáncer.
Se necesita investigación adicional para confirmar los hallazgos científicos de este estudio. Los datos de este artículo podrían constituir la base de los primeros ensayos clínicos en humanos para pacientes de Mayo Clinic con agotamiento de las células CAR-T.
Este estudio fue financiado en parte por Kite, una empresa de Gilead, el Centro de Medicina Individualizada de Mayo Clinic, el Centro Oncológico Integral de Mayo Clinic, el Centro de Bioterapia Regenerativa de Mayo Clinic, una subvención del Departamento de Defensa de los Institutos Nacionales de Salud, Minnesota Partnership para Biotecnología y Financiamiento fue proporcionado por Medical Genomics. y la Fundación Predolin.
