Un método para detectar una variedad de candidatos a fármacos sin laboriosos pasos de purificación podría avanzar en la lucha contra las bacterias resistentes a los medicamentos.
Los esfuerzos para combatir la creciente amenaza de las bacterias resistentes a los medicamentos se ven favorecidos por un nuevo enfoque para agilizar la búsqueda de candidatos a antibióticos, iniciado por investigadores de la Universidad de Hokkaido, dirigido por el profesor asistente Kazuki Yamamoto y el profesor Satoshi Ichikawa de la Facultad de Farmacia. Ciencia. . Sus métodos, desarrollados en colaboración con investigadores de otros lugares de Japón y Estados Unidos, se analizan en un artículo de revista. Comunicaciones de la naturaleza.
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) en las bacterias es un desafío importante y creciente para la atención sanitaria en todo el mundo, lo que deja a los médicos luchando para tratar una amplia gama de infecciones graves y potencialmente mortales.
Un nuevo objetivo farmacológico prometedor contra un tipo de bacteria RAM es una enzima incrustada en las membranas celulares bacterianas llamada fosfo-norte-acetilmuramoil-pentapéptido-transferasa (MraY). Esta enzima cataliza la formación de una molécula lipídica específica, llamada lípido I, que es esencial para la supervivencia de las bacterias. Ya se conocen varios inhibidores de la actividad de MraY, pero se necesitan urgentemente versiones mejoradas.
“En este estudio utilizamos cuatro clases conocidas de inhibidores de MraY que se utilizan como antibióticos”, explica Yamamoto. “Hemos desarrollado una plataforma de descubrimiento de fármacos (enfoque de biblioteca de acumulación in situ) que combina derivados de productos naturales y un método de síntesis integral para la evaluación directa de la actividad biológica”.
El equipo dividió los inhibidores conocidos en regiones de unión a MraY (núcleos) y regiones moduladoras de la actividad (accesorios). A partir de 7 núcleos y 98 accesorios, generaron una biblioteca de 686 análogos de inhibidores de MraY. Estos análogos se probaron contra MraY y se identificaron ocho análogos con actividad inhibidora y antibacteriana de MraY.
“Después de dividir el producto natural, unimos los grupos aldehído al núcleo y los grupos hidracina al accesorio. Estos grupos reaccionan entre sí para formar enlaces de hidrazona, lo que nos permite realizar una analogía directa y permite la creación de una biblioteca”, Yamamoto explicado.
Se resintetizaron ocho análogos en formas estables y se confirmó su eficacia. El análogo 2 tuvo la mayor eficacia contra cepas resistentes a los medicamentos, seguido de los análogos 3 y 6. Además, el análogo 2 fue eficaz en modelos de infección en ratones, una característica muy prometedora, ya que demostrar la eficacia en animales vivos es un paso importante hacia el desarrollo de nuevos fármacos exitosos. .
Las indicaciones preliminares también sugieren que los fármacos candidatos identificados actualmente tienen baja toxicidad contra células distintas de las bacterias objetivo, lo que da lugar a la esperanza de que puedan conducir a una variedad de antimicrobianos que puedan usarse de manera segura en los pacientes.
Ichikawa añade: “También demostramos el amplio potencial de nuestro enfoque de descubrimiento de fármacos aplicándolo para identificar la actividad beneficiosa en los productos naturales que se unen a la tubulina, epotilona B, paclitaxel y vinblastina (medicamentos contra el cáncer). “Pudimos construir una biblioteca de 588 análogos en poco más de un mes”.
Al demostrar que su método se puede aplicar a otras clases de fármacos, los investigadores han abierto una nueva vía significativamente más general en el desarrollo de fármacos.
